? 該研究中5年前開(kāi)始使用諾西那生鈉注射液進(jìn)行治療的癥狀前脊髓性肌萎縮癥患兒維持并進(jìn)一步改善運(yùn)動(dòng)功能，所有接受治療的患者均存活，25名受試患兒中有23人能夠獨(dú)立行走；

? 對(duì)NURTURE研究入組標(biāo)準(zhǔn)的分析為癥狀前脊髓性肌萎縮癥的最新定義提供了重要洞見(jiàn)；

? 該研究新的分析表明：在解釋臨床研究時(shí)，這些基線特征的微小差異至關(guān)重要，它們可能會(huì)有助于預(yù)測(cè)從嬰兒期起接受早期治療的SMA患者的治療結(jié)局。

【資料圖】

2023年7月4日，渤健公司宣布，《Muscle & Nerve》期刊近日發(fā)表了NURTURE研究數(shù)據(jù)。新的研究數(shù)據(jù)表明，脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒在癥狀前開(kāi)始使用諾西那生鈉注射液進(jìn)行治療，在5年后能夠保持并達(dá)成新的運(yùn)動(dòng)里程碑。經(jīng)過(guò)兩年的額外隨訪，所有參與研究的患者均存活，且無(wú)需永 久性通氣輔助，25名受試患兒中有23人能夠獨(dú)立行走（大多數(shù)在正常年齡段達(dá)到）。在全球擴(kuò)大新生兒篩查的背景下，NURTURE研究的數(shù)據(jù)進(jìn)一步突出了疾病活動(dòng)客觀指標(biāo)的重要性，這可能有助于根據(jù)個(gè)體患者的基線情況來(lái)預(yù)測(cè)治療效果。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科毛姍姍教授表示："在NURTURE研究中，大多數(shù)在癥狀出現(xiàn)前接受治療的患兒都獲得了獨(dú)立行走里程碑，其中許多患兒與同齡人一樣在正常年齡段獲得。時(shí)間就是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。由SMA的自然病史獲知，改變疾病預(yù)后的關(guān)鍵，除聯(lián)合多學(xué)科專家早期識(shí)別并給予精準(zhǔn)診治外，更重要的還是實(shí)現(xiàn)癥狀前治療。在全生命周期運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元池保留最深的癥狀前期接受疾病修正治療，患兒將有機(jī)會(huì)獲得更多的運(yùn)動(dòng)里程碑和更好的生活質(zhì)量，這正是我們對(duì)SMA未來(lái)的期許。"

此外，NURTURE研究數(shù)據(jù)還突出了采用統(tǒng)一的新生兒篩查標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SMA和早期診斷的重要性。毛姍姍教授補(bǔ)充道："隨著SMA疾病修正治療藥物納入醫(yī)保，患者治療的可及性大幅提升，我國(guó)開(kāi)展 SMA新生兒篩查的條件也充分成熟。今年7月，我國(guó)也將發(fā)布首 個(gè)《SMA新生兒篩查專家共識(shí)》，以期規(guī)范和指導(dǎo)當(dāng)前SMA新生兒篩查工作，讓更多的患兒能在癥狀前就獲得治療，從而顯著改善患兒預(yù)后，造福更多SMA家庭。"

NURTURE研究的5年結(jié)果顯示，在擁有三個(gè)SMN2拷貝的受試患兒中（n = 10），除了一人錯(cuò)過(guò)輔助行走窗口期（但隨后仍按時(shí)實(shí)現(xiàn)獨(dú)立行走），其余受試患兒均在正常年齡段獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）定義的所有運(yùn)動(dòng)里程碑。在擁有兩個(gè)SMN2拷貝的受試患兒中（n = 15），所有人均能夠獨(dú)坐，并在輔助下站立，14人實(shí)現(xiàn)輔助下行走，13人實(shí)現(xiàn)獨(dú)站與獨(dú)自行走，其中部分受試患兒在正常年齡段獲得這些里程碑。自前次NURTURE研究結(jié)果發(fā)布以來(lái)，又有兩名擁有兩個(gè)SMN2拷貝的患者分別在3.8歲和4.8歲時(shí)達(dá)到了賓夕法尼亞州兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測(cè)試（CHOP-INTEND）量表的最高分，將獲得最高分?jǐn)?shù)的研究參與者總數(shù)提升至22人（12人擁有兩個(gè)SMN2拷貝[占比80%]；10人擁有三個(gè)SMN2拷貝 [占比100%]）。自前次數(shù)據(jù)發(fā)布后，沒(méi)有額外新增患兒需要進(jìn)行根據(jù)主要終點(diǎn)定義的呼吸干預(yù)，而前次數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)報(bào)告4名患兒需要進(jìn)行此類呼吸干預(yù)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院發(fā)育行為兒童保健科季星教授表示："SMA科學(xué)界對(duì)SMA嬰兒癥狀前治療的重要性已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。但是，在癥狀前治療的嬰兒中，預(yù)后依然存在顯著差別。NURTURE研究的最新結(jié)果提示，盡管這些患兒難以觀察到臨床癥狀或者典型的體征，但是基線特征的微小差異依然可能會(huì)對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生巨大影響，包括運(yùn)動(dòng)功能、呼吸功能、吞咽和喂養(yǎng)等方面。CMAP幅值與腱反射消失就是臨床癥狀出現(xiàn)前SMA病理水平進(jìn)展的可能指標(biāo)。在SMA新生兒篩查逐步開(kāi)展的今天，研究并且探索更多類似的指標(biāo)，對(duì)于正確評(píng)價(jià)癥狀前SMA患兒治療的效果非常重要。"

一項(xiàng)針對(duì)NURTURE研究數(shù)據(jù)的事后分析評(píng)估了疾病活動(dòng)的早期標(biāo)志物，包括基線復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAP）和腱反射消失，并假設(shè)這些指標(biāo)能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前展示疾病進(jìn)展。在NURTURE研究中，受試患兒的基線特征與其他的癥狀前SMA研究項(xiàng)目有所不同。這項(xiàng)研究納入了CMAP值較低（≥1mV）或出現(xiàn)腱反射消失的患者。如果將不符合腓神經(jīng)CMAP≥2mV標(biāo)準(zhǔn)或存在腱反射消失的擁有兩個(gè)SMN2拷貝的受試者數(shù)據(jù)排除在外，NURTURE研究該子組患者的總體運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)結(jié)局優(yōu)于整體研究隊(duì)列，比如在正常發(fā)育期內(nèi)達(dá)到運(yùn)動(dòng)里程碑的受試者比例增加，以及在24個(gè)月內(nèi)未有（或幾乎未有）需要呼吸干預(yù)、胃造瘺管放置和出現(xiàn)SMA癥狀的患兒。

在延長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)，諾西那生鈉注射液的安全性與先前報(bào)告的結(jié)果一致。在這項(xiàng)研究中，12名受試者（48%）曾報(bào)告一項(xiàng)或多項(xiàng)嚴(yán)重不良事件（AE）。沒(méi)有任何不良事件或嚴(yán)重不良事件被認(rèn)為與諾西那生鈉注射液治療有關(guān)。NURTURE研究中報(bào)告的最常見(jiàn)不良事件包括發(fā)熱、上呼吸道感染、咳嗽和鼻咽炎。逐年分析結(jié)果顯示，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率隨著時(shí)間的推移而下降。

NURTURE是一項(xiàng)正在進(jìn)行的2期開(kāi)放標(biāo)簽研究，已入組25名經(jīng)基因診斷患有SMA（很可能發(fā)展為SMA 1型或2型）的癥狀前患者，這些患者在6周齡前接受第一針諾西那生鈉注射液治療。研究旨在評(píng)估諾西那生鈉注射液治療至8歲的長(zhǎng)期療效和安全性，以進(jìn)一步了解癥狀前治療產(chǎn)生的影響。

References:

1. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Motor Development Study: Windows of achievement for six gross motor development milestones. Acta Paediatr Suppl. 2006 Apr;450:86-95. doi: 10.1111/j.1651-2227.2006.tb02379.x.